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Aufreinigung

Mit unserem umfangreichen Know-how bei der Bewertung, Entwicklung und Optimierung von Kristallisationsprozessen zur Aufreinigung von pharmazeutischen Wirkstoffen und Intermediaten sowie auch von Feinchemikalien sind wir der ideale Partner zur Lösung von Stoffreinigungsproblemen.

Zur Weiterentwicklung des Verfahrens arbeiten wir in einer langfristigen Kooperation mit den Fachkollegen des MPI Magdeburg »» (Max-Planck-Institut für Dynamik komplexer technischer Systeme, Bereich Physikalisch-Chemische Grundlagen der Prozesstechnik) und der Jesalis Pharma GmbH »» zusammen und erschließen damit neue Möglichkeiten zur Realisierung anspruchsvoller Trennprozesse durch Kristallisation. 

Basierend auf den stoff- und verfahrensspezifischen Zusammenhängen hinsichtlich des Abreicherungsverhaltens von Verunreinigungen optimieren wir Kristallisationsverfahren im Batchprozess oder entwickeln bei Bedarf einen Prozess nach unserer patentierten HAPIpur®-Technologie. Dabei wird der Einfluss unterschiedlicher Prozessparameter auf den Kristallisationsverlauf über eine Computersimulation untersucht und erlaubt damit eine kostengünstige Verfahrensentwicklung.

Hierzu bieten wir unseren Kunden die schrittweise Bearbeitung der Prozesse, um damit das Risiko für beide Seiten niedrig zu halten.

HAPIpur®-Technologie

Mit dem HAPIpur®-Verfahren der kontinuierlichen Gegenstromkristallisation steht eine kostengünstige Technologie zur Aufreinigung von festen chemischen Substanzen und insbesondere von pharmazeutischen Wirkstoffen zur Verfügung. Im Vergleich zu anderen Reinigungsverfahren, wie Batchkristallisation oder Chromatographie, zeichnet sich die HAPIpur®-Technologie durch eine deutlich höhere Raum-Zeit-Ausbeute aus.

Das Verfahren wird der Reinigungsaufgabe individuell angepasst und setzt sowohl im Technikum als auch in der Produktion neue Maßstäbe für Kosteneffizienz und Reproduzierbarkeit.

Potential

  • Erzielung einer extrem hohen Produktreinheit bei gleichzeitig hoher Ausbeute
  • Schnelle Verfahrensentwicklung sowie einfaches Scale-up durch universell anwendbares Anlagenkonzept
  • Kostengünstiger Betrieb durch vollständige Automatisierung
  • Exakte Prozesskalkulation für reproduzierbare Ergebnisse
  • Nur geringe Substanzmengen für Entwicklung notwendig
  • Alle Prozesse “in situ”, keine externen Arbeitsgänge, damit ideal für “High Actives” im GMP-Umfeld
  • Komplettservice von Feasibility bis Verfahrensübergabe
  • Anlage im Pilot-Maßstab kann mit Unterstützung der Büchi AG beim Auftraggeber errichtet werden


Ähnlich wie auf dem Gebiet der Destillation und der Extraktion ist es auch bei der Kristallisation möglich, durch kontinuierliches Trennen und Vereinigen der Phasen im Gegenstromprozess die auf den Verteilungsgleichgewichten beruhenden Trenneffekte zu multiplizieren, wenngleich die technologische Umsetzung bei der Kristallisation deutlich schwieriger ist, da es sich bei den Phasenübergängen um Fest-Flüssig-Transfers handelt. Daher konnten sich bisher kontinuierliche Gegenstromverfahren im Bereich der Lösungskristallisation nicht als Standardprozesse etablieren.

Mit dem mehrstufigen HAPIpur®-Verfahren der Gegenstrom-Kristallisation wird diese Hürde in einer kompakten Anlage überwunden.

Dabei besteht ein wesentlicher Anspruch darin, die Übersättigung der Lösung und das Kornwachstum so zu beeinflussen, dass nicht nur ein grobes, gut abtrennbares Kristallisat entsteht, sondern auch eine maximale Abreicherung der Verunreinigungen reproduzierbar erreicht wird.

In den quasikontinuierlich betriebenen Kristallisationsstufen werden Kristallisat und Mutterlauge ohne externe Arbeitsschritte im Gegenstrom geführt. Alle Stoff-Transporte erfolgen vorteilhafterweise als Lösung. Die Löse- und Kristallisationsprozesse in den Kristallisatoren verlaufen parallel sowie zeitlich synchron und garantieren dadurch eine hohe Verfahrenseffizienz. Der Übersättigungsverlauf während der Kristallisation wird durch alternierende Heiz- und Verdampfungsphasen im Vakuum für alle Kristallisatoren gleich eingestellt. Die so erzeugten Temperatur-Schwingprofile begünstigen das Kristallwachstum in hoher Reinheit und verhindern wirksam das Anbacken von Substanz an den Heizflächen.

Es ergibt sich eine gute Reproduzierbarkeit und Übereinstimmung sowohl der Reinigungseffekte als auch der Ausbeuten für alle Kristallisationsstufen als wesentliche Voraussetzung einer erfolgreichen Verfahrensvalidierung und Qualitätssicherung.

Animation

Literatur

U. Müller, R. Eilers, D. Grawe (2010).
Purification of active pharmaceutical ingredients by continuous counter current crystallization
Book of Proceedings of the 17th International Workshop on Industrial Crystallization, September 8-10, 2010, Martin Luther University Halle-Wittenberg, Halle, Germany (BIWIC 2010), pages 118-124,
ISBN: 978-3-86955-428-0
http://dnb.d-nb.de »»

Temmel, E., Wloch, S., Müller, U., Grawe, D., Eilers, R., Lorenz, H., & Seidel-Morgenstern, A. (2012).
Continuous crystallization for separation of substances with solid solution behaviour.
Poster presented at 3rd Granada International School of Crystallization 2012. Granada, Spain. 2012-05-21 - 2012-05-25.
Download PDF »»

Temmel, E., Wloch, S., Müller, U., Grawe, D., Eilers, R., Lorenz, H., & Seidel-Morgenstern, A. (2013).
Separation of systems forming solid solutions using counter-current crystallization.
Chemical Engineering Science, 104, 662-673. doi:10.1016/j.ces.2013.09.054.

Temmel, E., Wloch, S., Müller, U., Grawe, D., Eilers, R., Lorenz, H., & Seidel-Morgenstern, A. (2013).
Aufreinigung durch mehrstufige Gegenstromkristallisation zur Herstellung hochreiner Pharmazeutika.
Chemie-Ingenieur-Technik, 85 (10), 1581-1588. doi:10.1002/cite.201200244.